Методическое пособие для врачей

Министерство Здравоохранения Российской Федерации

Российская академия медицинских наук

Государственное учреждение Эндокринологический научный центр РАМН

 

Е.А.Трошина, Г.Ф.Александрова, Ф.М.Абдулхабирова, Н.В.Мазурина

(под редакцией директора Института Клинической Эндокринологии ЭНЦ РАМН

проф. ГА. Мельниченко)

 

Синдром гипотиреоза в практике интерниста

Методическое пособие для врачей

 

Оглавление

Введение

    1.2. Классификация и этиология гипотиреоза

    1.3. Основная терминология

2. Поступление, транспорт, секреция и метаболизм тиреоидных гормонов

3. Клинические симптомы гипотиреоза

    3.1. Первичный гипотиреоз

    3.2. Вторичный гипотиреоз

    3.3. Субклинический гипотиреоз

    3.4. Транзиторный гипотиреоз

    3.5. Гипотиреоз у пожилых

    3.6. Гипотиреоз: полиорганный симптомокомплекс

4. Диагностика гипотиреоза

    4.1. Методы обследования

    4.2. Дифференциальный диагноз различных форм гипотиреоза

    4.3. Стандартный алгоритм диагностики гипотиреоза

5. Общие принципы лечения гипотиреоза

    5.1. Основные лекарственные средства

    5.2. Лечение гипотиреоза

6. Гипотиреоз в составе эндокринологических синдромов

7. Гипотиреоз и нетиреоидные соматические заболевания, состояния

    7.1.Синдром псевдодисфункции щитовидной железы при соматической патологии (синдром эутиреоидной патологии)

    7.2. Истинный гипотиреоз и соматические заболевания

8. Заключение

Введение

«...Увидеть можно то, на что смотришь, а оценить увиденное можно только в том случае, если умеешь анализировать...»

Эти слова, произнесенные несколько веков назад Авиценной, без сомнения могут стать эпиграфом для описания синдрома «гипотиреоза». Пожалуй, нет среди всей эндокринной патологии другого такого состояния, при котором настолько часто не возникали бы затруднения на клиническом этапе диагностики.

Полиморфизм проявлений синдрома гипотиреоза, его многочисленные «клинические маски» нередко служат основой для ошибочного диагноза, а иногда и неадекватного лечения.

Пациент с гипотиреозом, особенно не выявленным ранее, может встретиться в практике врача любого профиля, поэтому знать основы диагностики и лечения этого синдрома необходимо, так же как и следует учитывать те особенности, которые имеют место у больного с верифицированным гипотиреозом и каким-либо соматическим заболеванием, требующим специфического медикаментозного вмешательства.

Мы надеемся, что данное руководство будет полезным не только для эндокринологов, но и для практических врачей других специальностей и будем признательны за любые замечания и пожелания, возникшие при его прочтении.

1. Синдром гипотиреоза

1.1.Определение

Гипотиреозом называется клинический синдром, обусловленный стойким снижением уровня тиреоидных гормонов в организме.

Синдром гипотиреоза был впервые описан в 1873 году В.Галлом. Существуют возрастные и половые различия в эпидемиологии гипотиреоза.

1.2. Классификация и этиология гипотиреоза

В основе гипотиреоза может лежать множество причин. Различают первичный, вторичный и третичный гипотиреоз.

При первичной форме процесс, приводящий к развитию гипотиреоза, локализуется непосредственно в щитовидной железе (врождённый дефект развития щитовидной железы, уменьшение объёма ее функционирующей ткани после операции/ воспаления, разрушения радиоактивным йодом или опухолью и т.д.). На долю первичного гипотиреоза приходится подавляющее большинство случаев данного синдрома. Если же снижение функции ЩЖ происходит из-за нехватки или отсутствия стимулирующего влияния тиреотропного гормона (ТТГ) или рилизинг-гормона (ТТГ-РГ), то речь идёт о вторичном и третичном гипотиреозе гипофизарного или гипоталамического генеза, соответственно (в настоящее время эти формы нередко объединяют в одну – вторичный гипотиреоз).

Ниже мы приводим клиническую классификацию синдрома гипотиреоза (таблица 1).

Первичный гипотиреоз
1. Гипотиреоз, обусловленный нарушением эмбрионального развития ЩЖ (врожденный гипотиреоз)
	аплазия
	гипоплазия
2. Гипотиреоз, обусловленный уменьшением количества функционирующей ткани щитовидной железы
	послеоперационный гипотиреоз
	пострадиационный гипотиреоз
	гипотиреоз, обусловленный аутоиммунным поражением ЩЖ (аутоиммунный тиреоидит)
	гипотиреоз, обусловленный вирусным поражением ЩЖ
	гипотиреоз на фоне новообразований щитовидной железы
3. Гипотиреоз, обусловленный нарушением синтеза тиреоидных гормонов
	эндемический зоб с гипотиреозом
	спорадический зоб с гипотиреозом (дефекты биосинтеза гормонов щитовидной железы на различных биосинтетических уровнях)
	медикаментозный гипотиреоз (прием тиреостатиков и ряда других препаратов)
	зоб и гипотиреоз/ развившиеся в результате употребления пищи, содержащей зобогенные вещества

1. Гипотиреоз вследствие дефицита ТТГ (или вторичный).

2. Гипотиреоз вследствие дефицита ТТГ-рилизинг фактора (или третичный).

 

Гипотиреоз вследствие нарушения транспорта, метаболизма и действия тиреоидных гормонов

1. Периферический гипотиреоз

• генерализованная резистентность к гормонам щитовидной железы

• частичная периферическая резистентность к тиреоидным гормонам

• инактивация циркулирующих Т3 и Т4 или ТТГ

В основе всех форм гипотиреоза лежит снижение уровня тиреоидных гормонов в организме, что вызывает изменения обмена, ведущие к нарушению функционирования различных органов и систем. Выраженность таких изменений будет зависеть от степени тяжести гипотиреоза.

Классификация степеней тяжести первичного гипотиреоза показана в таблице 2.

  

Таблица 2 - Степени тяжести первичного гипотиреоза

	Субклинический (ТТГ повышен, но Т4 нормальный)
	Манифестный - (ТТГ повышен, понижен Т4, есть клинические проявления гипотиреоза) - компенсированный медикаментозно (ТТГ - в пределах нормы) - декомпенсированный
	Тяжелый гипотиреоз (осложненный)

 

1.3. Основная терминология

Рассматривая в этом руководстве синдром гипотиреоза, мы приводим ниже те основные термины, которые будут в нем использоваться.

Синдром гипотиреоза: основная терминология

• микседема - слизистый отек кожи и подкожной клетчатки, развивающийся вследствие внеклеточного накопления в органах и тканях мукополисахаридов, повышающих их гидрофильность. Не является синонимом для термина «гипотиреоз»

• гипотиреоидная кома - тяжелое, угрожающее жизни осложнение плохо компенсированного или некомпенсированного гипотиреоза

• объем щитовидной железы - показатель, рассчитанный по формуле для сферического эллипсоида, отражающий истинный размер щитовидной железы (нормальный объем ЩЖ у женщин не превышает 18 мл, у мужчин - 25мл)

• атрофия щитовидной железы - уменьшение объема щитовидной железы

• гипертрофия щитовидной железы - увеличение объема щитовидной железы

• свободные фракции тиреоидных гормонов - не связанные с транспортными белками плазмы крови ТЗ и Т4

Синдром гипотиреоза может обнаруживаться у пациентов как с нормальным/ так и с измененным (увеличенным или уменьшенным) объемом щитовидной железы.

2. Поступление, транспорт, секреция и метаболизм тиреоидных гормонов

Тирозин содержится в белках животного происхождения.

Биосинтез гормонов щитовидной железы состоит из нескольких условно выделяемых этапов (таблица 3).

 

Таблица 3 - Фазы синтеза гормонов щитовидной железы

	ПОСТУПЛЕНИЕ ЙОДА В КЛЕТКИ ФОЛЛИКУЛА - фаза иодирования
	ОКИСЛЕНИЕ ЭЛЕМЕНТАРНОГО ЙОДА, СВЯЗЫВАНИЕ ТИРОЗИНА, ОБРАЗОВАНИЕ 3-МОНОЙОДТИРОЗИНА (3-МИТ) И 3,5 ДИЙОДТИРОЗИНА (3,5ДИТ) - фаза органификации
	СВЯЗЫВАНИЕ МОЛЕКУЛ ДИТ И МИТ С ОБРАЗОВАНИЕМ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ Т4 И Т3 - фаза конденсации
	РАСЩЕПЛЕНИЕ ТИРЕОГЛОБУЛИНА В ФАГОЛИЗОСОМАХ - фаза резорбции
	СЕКРЕЦИЯ ГОРМОНОВ В КРОВЬ - фаза высвобождения

Всосавшийся из кишечника йод в виде йодидов достигает посредством кровеносной системы щитовидной железы и активно проникает через базальную мембрану в фолликулярные клетки против градиента концентрации. После окисления йодида в элементарный йод происходит органическое связывание молекулярного йода с тиреоглобулином и в свободной форме остается всего 1 -2% йода.

Органификация йода происходит в апикальной части тиреоцитов, куда тиреоглобулин проникает из коллоида. Именно там осуществляется органическое связывание йода с последовательным образованием монойодтирозина (МИТ) и дийодтирозина (ДИТ). В результате окислительной конденсации двух молекул ДИТ с потерей одной аланиновой цепи образуется тироксин. Образование трийодтиронина происходит в результате соединения молекул ДИТ и МИТ также с потерей одной аланиновой цепи. Образовавшиеся гормоны накапливаются внутри фолликула в виде коллоида.

Секреция тиреоидных гормонов начинается с резорбции коллоида под влиянием протеолитических ферментов. В результате протеолиза освобождаются МИТ/ ДИТ, Т4 и Т3. МИТ и ДИТ подвергаются обратному дейодированию и высвобождающийся в результате этого йод вновь используется в синтезе тиреоидных гормонов. Нарушение этого процесса может быть одной из причин спорадического зоба.

В кровоток в основном поступают Т3 и Т4 и циркулируют там в связанной транспортными белками форме. Щитовидная железа секретирует в 10-20 раз больше Т4 чем Т3, однако Т3 активнее Т4 по своему действию в 5-7 раз. Период полувыведения Т4 из организма составляет 6-7 дней, причем, около 40% тироксина метаболизируется с образованием Т3 и реверсивного (неактивного) Т3, в котором атом йода отсутствует во внутреннем кольце молекулы. Период полувыведения Т3 равен 1-2 дням. При нарушении образования Т3 из Т4 содержание реверсивного Т3 возрастает. Факторы, нарушающие превращение Т4 в ТЗ показаны в таблице 4.

 

Таблица 4 - Факторы, нарушающие превращение Т4 в Т3

	Голодание и нервная анорексия
	Хирургические вмешательства
	Период новорожденности
	Глюкокортикоиды
	Пропранолол
	Амиодарон
	Рентгеноконтрастные вещества

Изменения секреции тиреоидных гормонов и нарушения функции щитовидной железы могут происходить в результате поломки биосинтеза тиреоидных гормонов на разных его этапах: поступления йодида из крови, окисления его в элементарный йод, включения йода в состав тирозинов с образованием монойодтирозина и дийодтирозина, конденсации молекул йодтирозина с образованием Т4 и Т3. Независимо от того, на какой из стадий произошло нарушение метаболизма гормонов щитовидной железы, будут изменяться те физиологические эффекты, за которые ответственны тиреоидные гормоны (таблица 5).

 

Таблица 5 - Основные физиологические эффекты тиреоидных гормонов

	регуляция энергетического обмена
	регуляция роста и развития
	регуляция белкового, углеводного и жирового обмена
	влияние на сердечно-сосудисую систему
	влияние на костно-мышечную систему
	влияние на психику

Тиреоидные гормоны действуют на различные процессы метаболизма. Хорошо известен так называемый калоригенный эффект тиреоидных гормонов, приводящий к повышенному потреблению кислорода органами и тканями. Различные органы и ткани обладают разной чувствительностью к этому эффекту. Относительно высокой чувствительностью обладает миокард, что необходимо учитывать, при проведении заместительной терапии тиреоидными гормонами у больных гипотиреозом. Также тиреоидные гормоны регулируют холестериновый обмен, одновременно усиливая его деградацию и выделение желчью. Поэтому при гипотиреозе уровень холестерина в крови повышается.

Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система

Деятельность щитовидной железы контролируется сложным нейро-гуморальным механизмом. Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система является функциональной суперсистемой, работающей по принципу обратных связей. Основным регулятором активности щитовидной железы является ТТГ, однако, некоторые другие факторы также могут оказать влияние на функцию тиреоцитов. Выработка и секреция ТТГ находится под двойным контролем как центрального механизма (гипоталамический тиреотропинрилизинг-гормон - ТРГ), так и периферического (циркулирующий в крови пул тиреоидных гормонов). Уровень тиреоидных гормонов в периферических тканях и крови определяет выработку гипоталамического тиреолиберина, который в свою очередь регулирует биосинтез и освобождение в портальную систему гипофиза тиреотропного гормона (ТТГ). В основе регуляции секреции ТТГ лежит механизм отрицательной и положительной обратной связи: высокие концентрации свободных Т4 и Т3 ингибируют, а низкие - стимулируют его выброс. Гипофизарная секреция ТТГ очень чувствительна к изменениям концентрации гормонов щитовидной железы. Даже самые незначительные колебания в концентрации Т3 и Т4 приводят к изменениям в секреции ТТГ и его реакции на ТРГ. Нужно учитывать тот факт, что активность фермента, дейодирующего Т4 - Т4-5-дейодиназы в гипофизе является максимальной, и благодаря этому образование Т3 в нем идет активнее, чем в других тканях организма. Это реализуется в том, что снижение уровня Т3 (при нормальной концентрации Т4 в сыворотке крови), которое часто обнаруживается при тяжелых нетиреоидных соматических заболеваниях, редко приводит к повышению секреции ТТГ. Описанный выше механизм объясняет и то, что наиболее выраженное торможение секреции ТТГ возникает лишь через несколько недель и даже месяцев после достижения нормальной концентрации Т3 и Т4 в сыворотке крови у пациентов с гипотиреозом. Это необходимо помнить при курации таких больных.

ТТГ представляет собой гликопротеид с молекулярной массой 28000, состоящий из двух субъединиц - альфа и бета. Период полураспада ТТГ составляет 40-60 минут. ТТГ оказывает прямое действие на щитовидную железу. На поверхности мембран тиреоцитов присутствуют специфичные для альфа-субъединицы ТТГ рецепторы.

После взаимодействия ТТГ с этими рецепторами происходит цепь последовательных реакций, характерных для полипептидных гормонов. Многие эффекты ТТГ в конечном итоге опосредуются образованием циклического аминазин-монофосфата (цАМФ) из АТФ под действием аденилатциклазы. цАМФ запускает каскад фосфорилирования ряда белковых субстратов, что приводит к реализации биологического эффекта ТТГ - синтезу гормонов щитовидной железы. Для определения уровня ТТГ в сыворотке крови используют РИА и ИФА. Последний метод основан на применении моноклональных антител к ТТГ, его чувствительность на 2 порядка превышает РИА. Современные диагностические наборы позволяют обнаружить концентрацию ТТГ менее 0,01 мЕ/л, поэтому с их помощью удается выявлять малейшие изменения концентрации ТТГ, что имеет важное клиническое значение.

Повышенный уровень ТТГ является основным диагностическим критерием первичного гипотиреоза

Субклинический первичный гипотиреоз характеризуется повышенным уровнем ТТГ и нормальным Т4 и Т3.

При гипотиреозе центрального генеза (гипофизарном и гипоталамическом) содержание ТТГ в крови снижено или нормальное в сочетании со сниженным Т4. Уровень поражения можно определить по реакции ТТГ на введение тиролиберина.

Стимулирующая проба с тиролиберином позволяет охарактеризовать функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы. Она используется для дифференциации различных форм гипотиреоза. Проба состоит в определении уровня ТТГ в крови натощак (базальный ТТГ) и через 20 минут (при необходимости - через 60, 90, 1 20 минут) после внутривенного введения 200-500 мкг тиролиберина. В норме уровень ТТГ достигает через 20 минут 5-25 мЕд/л.

Для первичного гипотиреоза характерен повышенный базальный ТТГ и повышенный ответ на введение тиролиберина.

Сниженный базальный ТТГ и отсутствие реакции на тиролиберин характерны для вторичного гипотиреоза.

При третичном гипотиреозе описаны сниженный или нормальный базальный ТТГ и замедленная реакция на пробе: повышение ТТГ прослеживается не через 20-30, а через 60 минут и позднее.

Использование высокочувствительных методов определения уровня ТТГ, основанных на ИФА, ограничивает область применения пробы с тиролиберином. В настоящее время эта проба проводится крайне редко.

Т3 и Т4 присутствуют в крови как в свободной, так и в связанной с белками формах (общий ТЗ и общий Т4). Гормональной активностью обладают только свободные ТЗ и Т4.

Содержание свободного Т4 и свободного ТЗ составляет соответственно 0,03 и 0,3% от их общего содержания в сыворотке крови.

Общие Т4 и Т3

Основное количество ТЗ и Т4 связано с транспортными белками (тироксинсвязывающий глобулин, транстиретин и альбумин). Причем, если Т4 связывается со всеми тремя указанными белками, то Т3 в основном только с тироксинсвязывающим глобулином. Более 99% циркулирующих в крови тиреоидных гормонов связаны с транспортными белками и содержание в крови оТ4 и оТ3 практически совпадает с таковым белковосвязанных фракций.

Содержание общего Т4 у здоровых людей превышает уровень общего Т3 в 50-60 раз и находится в диапазоне 64-146 нмоль/л. Нормальная концентрация оТ3 равна 1,2-2,8нмоль/л. В ряде случаев уровень оТ4 и оТ3 не отражают функционального состояния щитовидной железы, что может быть обусловлено изменением связывающей способности или концентрации связывающих тиреоидные гормоны белков плазмы.

Причем, между содержанием общих и свободных фракций тиреоидных гормонов существует динамическое равновесие. Таким образом, уровни свободных фракций тиреоидных гормонов не изменяются, благодаря чему не изменяется и активность процессов, регулируемых Т3 и Т4 в органах-мишенях.