Эндогенные депрессии: вопросы классификации и систематики



страница12/17
Дата27.04.2016
Размер2.56 Mb.
1   ...   9   10   11   12   13   14   15   16   17




С. Пужинский.

В работе кратко изложены основные этапы развития фармакотерапии депрессий, приведена классификация антидепрессивных средств по критериям их химической структуры и механизма действия (трициклические антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата серотонина — селективные и неселективные, ингибиторы дофамина; ингибиторы МАО — селективные и неселективные, обратимые и необратимые; другие). Представлены основные фармакокинетические параметры и профили психотропной активности препаратов главных групп тимолептиков, показания к клиническому применению и побочные эффекты. Рассматриваются также комбинации антидепрессивных препаратов и их интеракции с другими лекарственными средствами и химическими веществами. Отдельно анализируются факторы, которые могут привести к искажению данных клинических испытаний психотропных средств и подчеркивается роль клинической практики как основного критерия эффективности новых антидепрессантов

This paper presents a review of the history of pharmacotherapy of depressions together with classification of anti-depressants according to their chemical structure and and neurochemical mechanisms (tricyclic antidepressants, selective and non-selective inhibitors of serotonin re-uptake, MAO inhibitors and other). The basic pharmacokinetic principals as well as psychotropic profiles, indications and side- effects of these antidepressants are also described. Possible variants of combination of anti-depressants and their interactions with other drugs and chemicals are considered in this paper. Special attention is paid to the analysis of the factors that can lead to misшnterpretation of the controlled study data concerning efficiency of psychtropic drugs and the role of every-day clinical practice in evaluation of this efficiency is emphasized.

Вступление

Психофармакология и психофармакотерапия депрессивных состояний — динамично развивающиеся исследовательские направления, которые, с одной стороны, стимулируют развитие представлений о патогенезе аффективных нарушений, а с другой — синтез новых антидепрессивных препаратов. Введение на границе 50-60-х годов в психиатрическую практику трициклических антидепрессантов (ТЦА), и обнаружение вскоре после этого профилактических свойств карбоната лития, карбамазепина (тегретол, финлепсин), а также производных вальпроата натрия значительно изменило прогноз у многих депрессивных больных (это касается длительности, выраженности и частоты фаз). Вместе с тем значительно расширился контингент пациентов, лечение которых возможно в амбулаторных условиях [51, 52].

В истории фармакотерапии депрессий можно выделить несколько этапов и принципиальных дат. Однако история развития фармакотерапии депрессий еще далека от завершения; не исключено, что мы все еще находимся в начале пути.

Основным критерием отнесения препарата в группу антидепрессантов является его терапевтическое влияние на симптомокомплексы эндогенной депрессии (по крайней мере средней выраженности). Влияние препарата должно касаться всех основных составляющих депрессивного синдрома. Лекарство, действующее выборочно на одно из проявлений депрессии, например, на нарушение сна или психомоторное торможение (амфетамин), или дающее анксиолитический эффект (бензодиазепины), не является антидепрессивным [53]. Число лекарств, относимых к антидепрессантам достигает 50 и представлено несколькими сотнями препаратов, производимых различными фармацевтическими фирмами.

Классификация антидепрессивных средств.

Антидепрессивные средства являются гетерогенной группой с точки зрения как химической структуры, так и механизма действия.

Если взять за исходный пункт химическую структуру антидепрессивного средства, их можно подразделить на следующие группы [52, 53]:

1. Трициклические антидепрессанты (ТЦА)

охватывают большинство средств, применяемых для лечения депрессии на протяжении последних 30 лет — имипрамин (мелипрамин, тофранил), кломипрамин (анафранил), амитриптилин и др.. Эту группу можно рассматривать как наиболее хорошо исследованную и надежную в терапии депрессий.

2. Лекарства, по структуре отличающиеся от трициклических

(двух-, четырехциклические и др.). Это большинство новых препаратов, определяемых как "антидепрессанты второй генерации" —мапротилин ( лудиомил), миансерин (миансан), флуоксетин (прозак, продеп), флувоксамин, моклобемид (аурорикс).

Если исходить из гипотетического механизма действия, среди антидепрессантов можно выделить:

1. Препараты, действие которых обусловлено главным образом торможением обратного захвата некоторых моноаминов, играющих роль нейротрансмиттеров ЦНС. Это относится к норадреналину (НА) и (или) серотонину (5-гидрокситриптамину, 5 НТ). В этой группе можно выделить:

Неселективные ингибиторы захвата норадреналина и 5НТ, увеличивающие передачу (трансмиссию) как в норадренергических, так и в серотонинергических нейронах. Это:


  • лекарства, которые наряду с торможением захвата НА и 5НТ влияют на другие виды передачи (холинолитическое, противогистаминное и другие влияния) (к этой подгруппе относятся трициклические антидепрессанты)

  • лекарства, избирательно тормозящие захват норадреналина и 5НТ без влияния на другие виды трансмиссии представлены венлафаксином (эффексор).

  • Селективные ингибиторы захвата одного из моноаминов включают:

  • ингибиторы захвата серотонина — флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин (аропакс),

  • ингибиторы захвата дофамина, которые представляет бупропион (амфебутамон).

2. Лекарства, механизм действия которых связан с непосредственным влиянием на рецепторы, главным образом норадренергические — (миансерин).

3. Лекарства, терапевтическое влияние которых связано с торможением активности МАО и уменьшением распада катехоламинов, а также индоловых аминов (ингибиторы МАО). В этой группе можно выделить:



  • Неселективные ингибиторы МАО, тормозящие одновременно активность МАО А и В. Это старые, в настоящее время редко применяемые ингибиторы МАО — фенелзин (нардил), изокарбоксазид (марплан), транилципромин (парнат).

  • Селективные ингибиторы МАО, тормозящие активность изолированного изофермента А или Б. Сюда относятся: селективные ингибиторы МАО-А (моклобемид), селективные ингибиторы МАО-В (селегилин) (применяется на ранних стадиях болезни Паркинсона).

4. Другие лекарства — это нейролептики, помимо противопсихотического действия умеренный антидепрессивный эффект —хлорпротиксен, сульпирид (эглонил, догматил), флупентиксол (флуанксол), левомепромазин (тизерцин), а также карбонат лития, эффективный при легких и умеренных депрессивных состояниях.

Профиль психотропной активности.

Антидепрессивные средства неоднородны как по собственно тимолептическому воздействию, так и в смысле влияния на другие проявления депрессии, в частности на тревогу и психомоторное возбуждение. Характер влияния на эти 3 составляющие депрессивного синдрома положен в основу клинической классификации антидепрессантов [53]. Можно выделить:



  • антидепрессивные средства с выраженным антитревожным и успокаивающим действием без заметного влияния на психомоторное возбуждение — доксепин (синекван), тримипрамин — (сюрмонтил), а из новых препаратов — флувоксамин и пароксетин;

  • антидепрессивные средства со слабым антитревожным действием и умеренным влиянием на психомоторное возбуждение —амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, моклобемид;

  • антидепрессивные средства без выраженного седативного и противотревожного влияния, но с растормаживающим влиянием на сниженную психомоторную активность — дезипрамин (пертофран), нортриптилин (памелор), протриптилин.

Неселективные ингибиторы НА и 5НТ.

К этой группе препаратов относятся все трициклические антидепрессанты, раньше называвшиеся "антидепрессантами первой генерации". Многие психиатры называют их "лекарствами первого эшелона", подчеркивая, что лечение депрессии следует начинать с препаратов этой группы. Однако не все авторы разделяют эту точку зрения: некоторые считают трициклические антидепрессанты подходящими для лечения тяжелых депрессивных состояний с высоким риском суицида и депрессий, резистентных к другим антидепрессантами. Наиболее старые представители групп трицикликов — имипрамин (введен в практику лечения депрессий в 1959 г.), амитриптилин (1960), а также кломипрамин и дибензепин занимают ведущее положение в терапии депрессий и стали “точкой отсчета” при оценке новых антидепрессантов. При применении кломипрамина и амитриптилина для терапии эндогенных депрессий у ранее не леченных пациентов улучшение составляет 65-80%, что можно сопоставить с результатами ЭСТ. Эти препараты ВОЗ относит к основным психотропным средствам, необходимым при лечении депрессий (The List of Essential Drugs, WHO, 1992). Для амбулаторного лечения широкое применение находит доксепин, используемый при умеренно выраженных депрессиях с тревогой и беспокойством.

Основные показания для приема трициклических препаратов — эндогенные депрессии, психогенные и соматогенные депрессии, депрессии при органических заболеваниях ЦНС. В комбинации с другими психотропными средствами ТЦА можно использовать для терапии шизофрении и шизоаффективных психозов. Наряду с терапией депрессивных фаз (приступов) все чаще предпринимаются попытки длительного применения трицикликов при лечении хронических депрессий (дистимий), а также в качестве средства профилактики повторных приступов монополярных депрессий.

Среди показаний к применению ТЦА — приступы тревоги (кломипрамин, имипрамин и дезипрамин), энурез у детей (главным образом имипрамин), синдром навязчивостей (кломипрамин), алгические расстройства, особенно психогенные боли (кломипрамин, амитриптилин). Некоторые трициклики с успехом применяют при гиперкинетических симптомокомплексах с нарушениями внимания у детей (имипрамин), посттравматических неврозах (имипрамин, амитриптилин), зависимости от кокаина (дезипрамин) [53].

Некоторые ограничения для применения ТЦА создают побочные эффекты, которые, однако не дискредитируют эту группу препаратов.

Внезапная отмена антидепрессантов может приводить к появлению тревоги, беспокойства, бессонницы, вегетативных расстройств, боли в мышцах, рвоты [20].

Общими чертами ТЦА являются тормозящее влияние на обратный захват НА и 5НТ, а также холинолитический и антигистаминный эффекты, которые трактуются как нежелательные, приводящие к побочным явлениям, основные из которых перечислены ниже.

Холинолитическое действие (мускариновый рецептор):

нарушение мочеотделения,

сухость слизистых полости рта,

нарушение аккомодации,

запоры,

тахикардия,

нарушение сознания (вплоть до делириозного).

Противогистаминное действие (рецепторы Н1 и Н2):

повышение массы тела,

седация,

сонливость,

гипотензивные влияния.

Действие на альфа-адренергические рецепторы:

(адренолитическое влияние)

снижение кровяного давления,

седация,

сонливость.

Торможение захвата норадреналина:

тахикардия,

мышечные подергивания,

нарушения эрекции и эякуляции.



Торможение захвата дофамина:

психомоторное возбуждение

обострение психопатологических симптомокомплексов

Торможение захвата серотонина:

ослабление аппетита

тошнота

диспепсия

ослабление эрекции и эякуляции

серотониновый симптомокомплекс



Кардиотоксическое воздействие:

нарушение проводимости.



Повышенная чувствительность к лекарствам (аллергические и др. механизмы):

нарушения со стороны кожных покровов

нарушения функций печени

гематологические изменения



Влияние на ЦНС (сложные механизмы):

судорожные припадки.

Фармакологи не оставляют поиск препаратов, свободных от этих нежелательных свойств. Среди таких препаратов венлафаксин — новый антидепрессант, избирательно тормозящий обратный захват НА и 5НТ. От трицикликов венлафаксин отличается отсутствием влияния на гистаминовые и холинолитические рецепторы [14, 32, 37, 39].

Эффект венлафаксина при большом депрессивном эпизоде сопоставим с действием основных трицикликов (имипрамин, кломипрамин и др.) [32]. При применении больших доз (150 мг) улучшение наступает уже в течение 1-й недели лечения [39]. В сравнении с трицикликами венлафаксин переносится легче. Среди побочных явлений следует выделить бессонницу, раздражительность, сухость слизистых оболочек (особенно полости рта), снижение аппетита, тошноту, потливость, повышение артериального давления, психомоторное возбуждение, тревогу и нарушение потенции [14, 32, 37]. Венлафаксин не оказывает тормозящего воздействия на систему цитохромов группы Р450 и не изменяет обмен лекарств, которые метаболизируются при участии этих ферментов.



Селективные ингибиторы захвата серотонина (SI-5HT).

Поиск этой группы препаратов был основан на серотониновой гипотезе депрессий.

SI-5HT — группа препаратов, неоднородная по химической структуре. Это одно-, двух- и многоциклические препараты, общей чертой которых является торможение обратного проникновения серотонина в синаптическую щель внутрь нейрона без заметного влияния на доставку других трансмиттерных субстанций. Селективность и сила действия на обратный захват серотонина различны. Максимальной силой и селективностью обладает пароксетин, минимальными — флувоксамин. Обнаружены различия и в сфере фармакокинетики и взаимодействия SI-5HT с другими лекарствами [23, 28, 34, 35, 57]. Сравнительных исследований психотропного профиля и эффективности отдельных препаратов при терапии депрессий пока недостаточно [31, 37]. Неэффективность или непереносимость одного препарата этой группы не является противопоказанием для применения другого медикамента той же группы, если он эффективен и хорошо переносится пациентом [9, 54].

К SI-5HT относятся такие антидепрессанты, как циталопрам ( ципрамил) [40], флуоксетин [48], флувоксамин [47, 48], пароксетин [10, 27], сертралин [25]. Основные фармакокинетические параметры SI-5HT представлены в табл. 1. [16, 17, 23, 28, 34, 35, 41, 45, 53, 56, 57].



Таблица 1. Селективные ингибиторы захвата серотонина. Основные параметры.

ПАРАМЕТРЫ

Циталопрам

Флуоксетин

Флувоксамин

Пароксетин

Сертралин

Активные метаболиты

дезметилциталопрам

норфлуоксетин





дезметилсертралин

Период, необходимый для достижения стабильного состояния

7-14 дней

5-8 нед

Около 10 дней

Около 7 дней

Около 7 дней

Период полураспада

Около 33 ч

26-350 ч (до норфлуоксетина)

17-22 ч

Около 24 ч

Около 24 ч

Интеракция с цитохромом Р450

2D6
субстрат ингибитор

2С, 2D6
субстрат

1А2
3А4 (?)
ингибитор

2D6
субстрат-ингибитор

3А4
2D6
ингибитор

Седативное влияние

-

-

++

+

-

Усиление

беспокойства, тревоги



++

++

+

++

++

Усиление бессонницы

+

++

+

+

+

Каталог: book -> psychiatry
psychiatry -> Учебное пособие для студентов медицинских вузов
psychiatry -> Чудновский В. С., Чистяков Н. Ф. Основы психиатрии
psychiatry -> Толковый словарь психиатрических терминов
psychiatry -> Острые эндогенные психозы
psychiatry -> Монография предназначена для психиатров, психотерапевтов, психологов, занимающихся оказанием психиатрической и психотерапевтической помощи
psychiatry -> Онлайн Библиотека
psychiatry -> Онлайн Библиотека
psychiatry -> Александр Сосланд фундаментальная структура
psychiatry -> Фундаментальная структура психотерапевтического метода, или как создать свою школу в психотерапии


Поделитесь с Вашими друзьями:
1   ...   9   10   11   12   13   14   15   16   17


База данных защищена авторским правом ©psihdocs.ru 2017
обратиться к администрации

    Главная страница